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Lehrstuhl für Botanik I - Pflanzenphysiologie und Biophysik

Interleukin-5 - ein Schlüsselzytokin in der Entwicklung von Asthma und Hypereosinophilie

Interleukin-5 zählt wie IL-4 und IL-13 zu den von T-Helferzellen des Subtyps 2 sezernierten Zytokinen. Es reguliert zahlreiche Funktionen in der Entwicklung und  Biologie von eosinophilen Granulozyten (kurz Eosinophile), einer Untergruppe der sogenannten weißen Blutkörperchen. Eosinophile zählen daher zu den Leukozyten und sind für die Immunabwehr vor allem von multizellulären Parasiten, wie z.B. Würmern verantwortlich. Pathophysiologisch treten Eosinophile vor allem bei Erkrankungen wie der Hypereosinophilie in Erscheinung. Letztere sind eine heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen, die durch eine stark erhöhte Anzahl von Eosinophilen im Blut oder deren massive Infiltration in bestimmte Gewebe (z.B. im Herz, im Gastrointestinaltrakt oder im Knochenmark) gekennzeichnet sind. Die Aktivierung von Eosinophilen über Antikörper der Immunglobulinklasse IgE führt zur Freisetzung der in den Zellen gespeicherten Granula, in der Substanzen wie Prostaglandine, Leukotrien, Histamin oder ROS (reaktive Sauerstoffspezies)- produzierende Enzyme gespeichert sind. Diese führen dann zu lokalen Entzündungsreaktionen, die unter normalen Bedingungen der Parasitenabwehr dienen, unter den gegebenen Bedingungen jedoch zur Gewebsfibrose führen können. Auch allergisches Asthma trägt einige Grundzüge einer eosinophilen-bedingten Erkrankung. So finden sich im Lungengewebe von Asthmapatienten eine hohe Zahl von Eosinophilen und deren dortige Aktivierung trägt zu den bekannten Symptomen wie Atemwegsobstruktion, Atemwegshypersensitivität und Mucus-Produktion bei. Da IL-5 ein essentieller Faktor für die Entstehung und Reifung von Eosinophilen darstellt, ist dieses Zytokin ein wichtiges Ziel neuer gegen Asthma und Hypereosinophilie gerichteter Therapieansätze.

Die von uns durchgeführte Strukturaufklärung des Komplexes von IL-5 gebunden an seinen Rezeptor IL-5Rα (1) ermöglicht es nun erstmals, neue Inhibitoren gegen IL-5 mit Hilfe strukturbasierter Techniken (Drug Design) zu entwerfen. Auf der Basis unserer Struktur-/Funktionsdaten versuchen wir derzeit gezielt Peptide oder Kleinmolekülsubstanzen zu entwickeln bzw. zu verbessern, die eine Bindung von IL-5 und somit die Aktivierung des IL-5 Rezeptors verhindern. Diese Substanzen können dann als Ausgangsverbindungen für neue gegen Asthma oder Hypereosinophilie gerichtete Therapieansätze dienen.

 

  1. Patino E, Kotzsch A, Saremba S, Nickel J, Schmitz W, Sebald W, Mueller TD: Structure Analysis of the IL-5 Ligand-Receptor Complex Reveals a Wrench-like Architecture for IL-5Ralpha. Structure 2011, 19(12):1864-1875.
Bänderdarstellung der Kristallstruktur von Interleukin-5 gebunden an die extrazelluläre Domäne des Interleukin-5 Rezeptors IL-5R verdeutlicht die Schraubenschlüssel-artige Architektur des Rezeptors
Abb. 1: (a) Kristallstruktur von IL-5 (Helices in cyan und blau) im Komplex gebunden an die extrazelluläre Domäne der IL-5 Rezeptoruntereinheit IL-5R (-Faltblätter in gelb, Schleifen in grün). Die extrazelluläre Domäne (Ektodomäne) von IL-5R besteht aus drei Fibronektin III (FnIII) Modulen, hier mit D1, D2 und D3 bezeichnet. Trotz seiner homodimeren Architektur kann das Zytokin IL-5 nur ein Rezeptormolekül binden, da die Bindestelle asymmetrisch im Zytokin angelegt ist. (b) die Rezeptorektodomäne von IL-5r in Oberflächendarstellung mit den drei FnIII Modulen in blau, grün und rot. an Die drei FnIII Domänen der IL-5R Ektodomäne falten sich um das IL-5 Helixbündel ähnlich einem Schraubenschlüssel um eine Schraubenmutter. Hierdurch wird die Interaktionsfläche zwischen Ligand (IL-5) und Rezeptor (IL-5R) stark vergrößert, was möglicherweise die hohe Bindeaffinität für die IL-5:IL-5R Interaktion erklärt. (Grafik: T. Müller, Universität Würzburg 2017)
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